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随着生化和结构数据的增长，酶工程正在从随机突变向理性设计发展，而理性设计最重要的一步就是如何获得酶的关键功能氨基酸。通常氨基酸的保守程度可以作为其功能重要的一个判断标准，然而，酶功能也依赖于氨基酸之间的协同作用。共进化指的是在成对的生物个体或者生物分子之间发生的协同变化，通常用来维持或者优化这些生物体或者生物分子之间的功能相关性。蛋白质水平的共进化分析，可以确定蛋白质之间的相互作用位点，进而演化成特定蛋白质亚家族之间共同保守的氨基酸群。统计偶联共进化分析方法可以定位那些对亚家族功能特性相关的氨基酸，比如酶的活性、热稳定性、底物结合特异性等，从而可以用于指导酶进化设计。我们从酶家族序列与结构出发，提出了一种以共进化理论结合人工智能的酶分子设计新方法。研究结果分别发表在FASEB Journal与Bioinformatics上。

与此同时我们针对de novo 蛋白质设计方法生成序列多样性低，结构折叠能力不足以及实验成功率低的局限，发展了一种

基于图网络的从头蛋白质序列设计方法（GPD），功能验证实验表明从头设计的CaLB比野生型活性提高1.7倍。相关研究结果发表在Brief. Bioinformatics. 2024, 25: bbae135。

随着生化和结构数据的增长，酶工程正在从随机突变向理性设计发展，而理性设计最重要的一步就是如何获得酶的关键功能氨基酸。通常氨基酸的保守程度可以作为其功能重要的一个判断标准，然而，酶功能也依赖于氨基酸之间的协同作用。共进化指的是在成对的生物个体或者生物分子之间发生的协同变化，通常用来维持或者优化这些生物体或者生物分子之间的功能相关性。蛋白质水平的共进化分析，可以确定蛋白质之间的相互作用位点，进而演化成特定蛋白质亚家族之间共同保守的氨基酸群。统计偶联共进化分析方法可以定位那些对亚家族功能特性相关的氨基酸，比如酶的活性、热稳定性、底物结合特异性等，从而可以用于指导酶进化设计。我们从酶家族序列与结构出发，提出了一种以共进化理论结合人工智能的酶分子设计新方法。研究结果分别发表在FASEB Journal与Bioinformatics上。

天然无规蛋白是一类在生理条件下没有稳定三级结构的蛋白质。这类蛋白在真核生物蛋白质组中的含量超过40%，而且天然无规蛋白与肿瘤、心血管疾病、神经退行性疾病以及糖尿病等复杂疾病的发生发展密切相关。与结构蛋白相比，天然无规蛋白具有构象多样性的特点难于采用X-ray、NMR等传统实验方法来研究。因而，依赖于高性能计算的分子动力学模拟在天然无规蛋白的研究中发挥着越来越重要的作用。而分子力场是模拟天然无规蛋白的基础。因而，我们从2013年开始分别矫正了八个无规倾向性的氨基酸、二十种氨基酸、八十种氨基酸环境的CMAP参数，形成了系列精准的无规蛋白分子力场。比如ff99IDPs、ff14IDPs、ff14IDPSFF、CHARMM36IDPSFF、OPLSIDPSFF、ff03CMAP、氨基酸环境特异的分子力场ESFF1、极化力场Drude2019IDP以及个性化的分子力场PPFF1。大量的测试结果表明，新力场能重现天然无规蛋白的构象特征，并准确预测天然无规蛋白的化学位移、J-Coupling、NOE等参数。与现有分子力场相比，精准力场对天然无规蛋白的模拟更加精确而且更加高效。天然无规蛋白特异的精准分子力场分别发表在JCIM、JCTC、PCCP等主流国际刊物，并且在国际上引起很大的反响。力场参数发表之后，包括美国科学院院士Andy McCammon等同行索要力场参数。这些成果将大大地推动天然无规蛋白结构与复杂疾病关系的研究，并为靶向无规蛋白的药物研发奠定坚实的基础。

随着生化和结构数据的增长，酶工程正在从随机突变向理性设计发展，而理性设计最重要的一步就是如何获得酶的关键功能氨基酸。通常氨基酸的保守程度可以作为其功能重要的一个判断标准，然而，酶功能也依赖于氨基酸之间的协同作用。共进化指的是在成对的生物个体或者生物分子之间发生的协同变化，通常用来维持或者优化这些生物体或者生物分子之间的功能相关性。蛋白质水平的共进化分析，可以确定蛋白质之间的相互作用位点，进而演化成特定蛋白质亚家族之间共同保守的氨基酸群。统计偶联共进化分析方法可以定位那些对亚家族功能特性相关的氨基酸，比如酶的活性、热稳定性、底物结合特异性等，从而可以用于指导酶进化设计。我们从酶家族序列与结构出发，提出了一种以共进化理论结合人工智能的酶分子设计新方法。研究结果分别发表在FASEB Journal与Bioinformatics上。

计算机辅助药物设计(computer aided drug design)是以分子模型为基础，通过计算机模拟与计算研究药物与受体大分子之间的相互作用，从而设计和优化先导药物的方法。我们课题组采用三维定量构效关系（3D-QSAR）结合分子对接、分子动力学模拟的方法分别研究了HIV-1蛋白酶、逆转录酶、蛋白整合酶以及CCR5抑制剂，COVID-9，肿瘤等靶标的分子机制，并构建中肯的预测模型。并结合本课题组开发的精准分子力场发展了药物的虚拟筛选流程，为药物研发奠定方法学基础。

天然无规蛋白是一类在生理条件下没有稳定三级结构的蛋白质。这类蛋白在真核生物蛋白质组中的含量超过40%，而且天然无规蛋白与肿瘤、心血管疾病、神经退行性疾病以及糖尿病等复杂疾病的发生发展密切相关。与结构蛋白相比，天然无规蛋白具有构象多样性的特点难于采用X-ray、NMR等传统实验方法来研究。因而，依赖于高性能计算的分子动力学模拟在天然无规蛋白的研究中发挥着越来越重要的作用。而分子力场是模拟天然无规蛋白的基础。因而，我们从2013年开始分别矫正了八个无规倾向性的氨基酸、二十种氨基酸、八十种氨基酸环境的CMAP参数，形成了系列精准的无规蛋白分子力场。比如ff99IDPs、ff14IDPs、ff14IDPSFF、CHARMM36IDPSFF、OPLSIDPSFF、ff03CMAP、氨基酸环境特异的分子力场ESFF1、极化力场Drude2019IDP以及个性化的分子力场PPFF1。大量的测试结果表明，新力场能重现天然无规蛋白的构象特征，并准确预测天然无规蛋白的化学位移、J-Coupling、NOE等参数。与现有分子力场相比，精准力场对天然无规蛋白的模拟更加精确而且更加高效。天然无规蛋白特异的精准分子力场分别发表在JCIM、JCTC、PCCP等主流国际刊物，并且在国际上引起很大的反响。力场参数发表之后，包括美国科学院院士Andy McCammon等同行索要力场参数。这些成果将大大地推动天然无规蛋白结构与复杂疾病关系的研究，并为靶向无规蛋白的药物研发奠定坚实的基础。